匆忙的当中，新任巡抚不动声色地到了杭州。“乱民”正在城中放火抢掠，入夜以后，火光照满全城。佳胤吩咐游击将军徐景星和东、西二营说：“要赎罪，便先把‘乱民’平下来。”兵士们痛打吴巡抚以后，心绪惶惶的，不晓得张巡抚来怎样处治。得到这个消息，他们高兴极了，营门一开，刀枪齐举，乌合的群众，哪里是他们底对手，一共捉了一百五十人，送到巡抚行门。佳胤下令杀去三分之一，一面召马文英、刘廷用等领赏。他们来了一共九个，都是上次“事变”的首领，这次“平乱”的功臣。文英们高兴地来了，不提防徐景星把他们捉住，一刀一个，顷刻之间，“民变”“兵变”完全解决，张佳胤不动声色地把浙江镇压下来。这是佳胤底辣手，也是统治者居正底要求。
辽东方面的关系更大了。三月间泰宁部长速把亥和兄弟炒花，儿子卜言免，率领部下进攻义州。二十年来，速把亥是辽东底祸魁，有时单独进攻，有时纠合土蛮进攻，在朝廷军队进讨的时候，他跑走了，但是朝廷军队回营以后，他又不断地犯边。这次辽东总兵李成梁率领军队在镇夷堡伺候他。速把亥领导部下杀上来了，参将李平胡伏兵半途，一枝箭射过去，恰巧射中速把亥。扑答一声，速把亥掉在地下，护着胁间的创伤。李平胡底家奴李有名抢步上前，举刀一砍，进犯辽东的首领割下。鞑靼武士退却了。朝廷一共杀去一百余人，连带一个速把亥。炒花恸哭一场，结束这一次的战局。
万历十年二月中，居正病了，最初只觉得委顿，但是断不定是什么病，后来才认定是痔，从割治方面着手。居正在书续和奏疏中都有记载：
贱恙实痔也，一向不以痔治之，蹉跎至今。近得贵府医官赵裕治之，果拔其根。但衰老之人，痔根虽去，元气大损，脾胃虚弱，不能饮食，几于不起。日来渐次平复，今秋定为乞骸计矣。门墙夙爱，敢告向往。（书牍十四《答上师相徐存斋三十四》）
臣自去秋，患下部热病，仰荷圣慈垂悯，赐假调理，虽标症少减，而病根未除，缠绵至今，医药罔效。近访得一医人，自家乡来，自言能疗此疾，屡经试验，其术颇精，但须静养半月、二十日，乃得除根。臣伏自念，年迫衰迟，久婴疾患，比者恭侍讲读，皇上见臣肌体羸瘦，询问左右，察臣所苦，是犬马贱躯，盖未尝不仰屋圣念也。今幸得此医人，专意疗治，窃冀痊复有日，足以仰慰君父眷念之怀，故敢不避烦渎，仰祈圣慈，俯赐宽假二旬、一月，暂免朝参、侍讲，至于阁中事务、票拟、题奏等项，容臣于私寓办理，免其出入趋走之劳，庶几医药静专，奏效可觊。痊可之日，即趋走阙庭供事，不敢久旷也。臣诚怙恃恩眷，仰渎宸严，不胜惶惊战栗之至。（奏疏十一《给假治疾疏》）
在家居养病的当中，居正想起徐阶来了。隆庆六年秋间徐阶七十岁，居正曾有一篇《少师存斋徐相公寿序》（文集七）作文的时候，高拱已经去位，居正当国，序中曾经说起：“后来者遵公约束，庶几画一之治，窃比于宋元祐耆硕者，公何啻君实，顾余于吕晦叔何如耳。”元祐时代，司马光以国事交付吕公著；隆庆时代，徐阶以国事交付自己。居正在十年前，原有很大的抱负，现在他知道抱负不但已经一一实现，而且在许多方面，超过当日的预期。“这总算对得起老师了，”居正想。他知道老师的生日在九月二十日，时期还早，但是准备总得早一点。居正上疏请求优礼耆硕，派遣行人存问，量加赏赉，他称述徐阶底功劳道：
臣等看得原任少师大学士徐阶，当世宗时，承严氏乱政之后，能矫枉以正，澄浊为清，惩贪墨以安民生，定经制以核边费，扶植公论，奖引才贤，一时朝政修明，官常振肃，海宇称为治平，皆其力也。（奏疏十一《乞优礼耆硕以光圣治疏》）
神宗得疏以后，随即派行人存问，仍赐银五十两、大红纻丝蟒衣一袭、彩缎四表里，赉去敕谕一道，略言：
卿才优王佐，学擅儒宗，早驰誉于清华，历试功于盘错。简知皇祖，晋院台司，履忠顺以事一人，持廉靖而先百辟。当检壬之既黜，更治化以维新，惩贪墨而仕路肃清，奖忠直而真才汇进。申明典制，多安边裕国之筹，默运枢机，有尊主庇民之略。定邦本于危疑之际，宣上德于弥留之中。翼我先皇，嗣基图而抚方夏，保予冲子，升储贰以奉宗祧。方倚重于黄扉，遂乞闲于绿野。后先多绩，朝廷资其典刑，终始完名，寰宇想其风采。（见前疏）
定邦本两句，上联指徐阶拥立裕王，下联指世宗遗诏，说得非常得体。郭朴、高拱认为徐阶擅传遗诏，现在由神宗给他们一个具体的答复。这道敕谕，大致惟有居正，才能拟得如此真切。
徐阶底生日近了，居正吩咐懋修请吏部侍郎许国代拟寿序。序成以后，居正不满意，在病中挣扎着自己做一篇。他说：
居正尝谓士君子所为尊主庇民，定经制，安社稷，有自以其身致之者，有不必身亲为之，而其道自行于天下，其泽自被于苍生者。窃以为此两者，惟吾师兼焉。当嘉靖季年，墨臣柄国，吾师所为矫枉以正，激浊而清者，幸及耳目，其概载在国史，志在搢绅，里巷耇长，尚能道焉，此以身致治者也。比成功而归老也，则挚其生平所为经纶蓄积者，尽以属之居正。居正读书中秘时，既熟吾师教指，兹受成画，眼行唯谨。万历以来，主圣时清，吏治廉勤，民生康阜，纪纲振肃，风俗朴淳，粒陈于度，贯朽于府，烟火万里，露积相望，岭海之间，氛廓波恬，漠北骄虏，来享来王，咸愿保塞，永为外臣，一时海内，号称熙洽。人咸谓居正能，而不知盖有所受之也。此不必身亲为之者也。故此两者，惟吾师兼焉。（文集七《少师存斋徐相公八十寿序》）
徐阶做寿的时候，读到这篇寿序，应当庆幸当日认识正确，付托得人吧，但是当他想起这个学生，他知道已经没有见面的可能了。短短的几个月，在人生的道途上，划下不可逾越的界限！
十年三月以后，居正请假在宅票拟。痔根割去了，但是精神还是委顿。长子敬修不在面前，随侍的只有嗣修、懋修、简修。允修已回江陵，准备乡试，静修还小。居正病势不算严重，但是用药敷治，不能行动。神宗屡次派太监慰问；一次是司礼太监张鲸，一次是文书官吴忠；赏赐也不断地颁下，白银、银八宝、蟒衣、甜食、干点心、烧割，一切都有。据说有一次神宗因为居正久病，甚至掉下眼泪，饭都不想吃。居正只有申述病况，再请给假。他说：
缘臣宿患虽徐，而血气大损，数日以来，脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移，须再假二十余日，息静休摄，庶可望痊，盖文书官所亲见，非敢托故也。（奏疏十一《恭谢赐问疏》）
从血气亏损，转到脾胃衰弱，居正病状，日渐沉重。神宗正在盼望他从速销假；居正何尝不愿入阁办事？可是期望愈急，病势愈重。蒙眬中，居正梦见神宗派遣自己往把女神。女神是谁啊？他连忙派儿子往泰山祀神，一面和山东巡抚说起：
残恙一向不以痔治，迁延十有余年，故病日深。近访得一明医，仰蒙圣恩，赐假治疗，乃得拔去病根。今病虽除，而血气亏损已甚，脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移，按之生理，尚属艰难。前梦皇上使仆持双节往祀一女神，盖欲吁神以祈祐云。窃思女神之贵者，莫如泰安之仙妃，今遣小儿赉香帛往祀焉。恐执事不知其由，敢敬以闻。（书牍十三《寄山东巡抚杨本庵》。按杨俊民九年三月为山东巡抚，十月去位，继任者为陆树德题名误。）
三、四月的天气渐渐回暖，阳光照满北京的郊野，前去泰安的人回来了，但是居正底病势日见沉重。仙妃底保祐，只是一个幻梦，剩给居正的是重大的负担和缠绵的病躯。内阁中还有张四维、申时行，但是稍为重要的公事，四维不敢专拟，一切送到居正病榻面前，听候处分。
六月初一日食，初四以后，彗星在天空出现，苍白的光芒，象一匹练，由西北直指五车星座。居正本来准备秋间退休，现在决定退休了，疏称：
臣自思病以来，静摄调治，日望平复，乃今三月，元气愈觉虚弱，卧起皆赖人扶，肌体羸疲，仅存皮骨，傍人见之，亦皆为臣悲悼，及今若不早求休退，必然不得生还！且古有灾异，则策免三公，今廷臣之中，无居三公之位者，独臣叨窃此官。顷者苍彗出于西方，日食午阳之旦。（按《明史·神宗本纪》言十年六月丁亥朔日食，《天文志》言“四月丙辰彗星见西北”，敬修《文忠公行实》言六月丁亥朔，日又食之。朔三日，彗出五车口柱星以南。敬修之作值居正初殁，不应有误，与居正此疏亦合。《天文志》之言不尽足信。）伏思厥咎，惟在于臣，正宜罢免以应天变。伏望慈圣垂悯，谅臣素无矫饰，知臣情非获已，早赐骸骨，生还乡里，倘不即填沟壑，犹可效用于将来。臣不胜哀鸣恳切，战栗陨越之至。（奏疏十一《乞骸归里疏》）
神宗见疏，下诏慰留：
朕久不见卿，朝夕殊念，方计日待出，如何遽有此奏！朕览之，惕然不宁，仍准给假调理。卿宜安心静摄，痊可即出辅理，用慰朕怀。（见前疏）
在上谕慰留中，居正病势毫无起色，他只是一意请求退休。十二日，辽东镇夷堡大捷，勘实复奏，上谕分别论功，进居正太师，加岁禄二百石，一子由锦衣卫指挥佥事进为世袭同知。